深度学习在阿尔兹海默病研究中的应用实例

阿尔茨海默病

举个例子，之前看到的一个研究案例是关于利用深度学习评估阿尔茨海默病治疗靶点的。这篇文章由 Justin Elstrott 博士撰写。阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要原因，其典型特征是大脑中淀粉样斑块的积累，从而引发病变。研究表明，这些坚硬且不可溶解的 β-淀粉样蛋白的累积与树突棘的丢失密切相关。树突棘是神经元树突上的微小突起，负责接收来自其他神经元的信号输入。基于这一发现，Justin Elstrott 博士以及其他从事阿尔茨海默病研究的科学家正在开展临床前研究，评估多种化合物是否能够在存在淀粉样斑块的情况下减少树突棘的丢失。为了量化树突棘的丢失情况，研究人员需要分析小鼠脑组织的显微图像，沿树突逐一计数树突棘，并计算其密度（例如，每 100 微米树突上的树突棘数量）。如果完全依赖人工完成这项任务，不仅耗时耗力，而且效率低下。大约十年前，Justin Elstrott 博士的研究团队开发了一款名为 Spine Tool 的 MATLAB? 图像处理应用程序，用于自动识别树突棘并计算其密度（见图 1）。这款工具在处理体外样本时表现良好，但当应用于离体大脑样本时，由于图像质量较差，常常出现大量误报和漏报的问题。因此，如何改进这一工具以提高其对复杂样本的适应性，成为了研究中的一个重要方向。

为了提升 Spine Tool 的精度，研究团队与 MathWorks 顾问合作，引入了深度学习技术。他们基于一个包含超过 9000 张图像的数据集训练了一个卷积神经网络（CNN），这些图像均通过原始版本的 Spine Tool 进行了标注。经过训练的 CNN 提高了工具的自动化水平，为评估减少树突棘丢失的潜在治疗方法提供了支持。在研究中，团队使用了两种类型的小鼠：正常小鼠（即野生型小鼠，WT 小鼠）和表达 β-淀粉样蛋白的小鼠（PS2APP 小鼠），后者更易形成淀粉样斑块。通过数字化显微切片图像，研究人员对小鼠脑组织中单个树突上的树突棘进行了识别与计数，分别分析了有无可见斑块的情况。 2 所示，在 PS2APP 小鼠中，当存在斑块时，其附近的树突棘数量显著减少。此外，该研究还纳入了一组特殊的 C3 基因敲除小鼠（C3KO 小鼠）。结果显示，这些小鼠的树突棘丢失现象明显减轻。以上实验结果为理解树突棘密度变化及其与淀粉样斑块的关系提供了重要线索，同时强调了补体系统在这一过程中的潜在作用。

汇总数百个样本的树突棘密度数据，绘制条形图以对比不同小鼠基因型的树突棘密度（见图3）。结果表明，斑块周围树突棘密度显著减少，而C3KO小鼠的树突棘密度明显恢复。上述发现提示，抑制补体活性或许可作为潜在的治疗手段。

痴呆

传统图像处理与深度学习融合，早期的 Spine Tool 采用多种技术识别树突棘，如阈值检测、图像分割及形态学处理，并结合定制运算分析神经科学中的特定形态特征（ 4 所示）。

为了将 Spine Tool 与深度学习技术结合，研究团队评估了几种预定义的网络架构，包括 Deeplab、SegNet 和 U-Net。其中，U-Net 是一种专门为生物医学图像分割设计的网络，因其多分辨率性能表现优异而被选中。考虑到训练效率，他们选择了相对简单的二维 U-Net，而不是更复杂的三维 U-Net。尽管处理的是三维数据，但这些数据并非等体积：其深度通常只有几个切片，树突棘在 Z 轴上的跨度很少超过一到两个切片。因此，他们对这些三维薄切片进行了最大密度投影，生成了适合二维 U-Net 的数据集。经过训练后，网络初步的分类结果看起来不错，但仍存在漏报问题，识别出的树突棘数量少于肉眼可见的数量。这主要是由于类不平衡问题：树突棘相对于树突和背景来说非常小。为解决这一问题，他们调整了网络中的类权重，并尝试了多种损失函数以提升预测精度。改进后的网络几乎可以检测到图像中的所有树突棘，但误报率有所上升。随后，他们通过后处理步骤消除了这些误报。例如，通过对检测结果施加长度和体积限制，剔除那些尺寸过大或过小、不符合树突棘特征的检测结果。目前，这一深度学习模型的主要目标是节省时间，而非显著提高准确性。他们利用包含后处理步骤的模型来预测不同基因型条件下树突棘的密度比。结果显示，该模型的结果接近使用传统图像处理方法基于 Spine Tool 真值数据集得出的计数（见图 5），同时能够减少多达一半的手动校正时间。