为何miRNA领域的开创者获得本年度诺奖合理？

人类

这结果真是出乎意料。以往预测仅基于研究领域与拉斯克奖风向标，未涉及microRNA，纯属概率分析。尽管许多届诺奖得主并未获拉斯克奖，也不符合所谓规律。但microRNA领域开创者夺得今年诺奖也在情理之中。以前从未留意到microRNA，就像我们察觉不到空气、鱼感受不到水一样。作为关键的基因转录调控机制，microRNA早已被医学研究者熟知，并发展出众多研究工具，还推动了多项临床试验。它的出现将为许多疾病的治疗带来重要突破。人类对基因的理解在不断深入。中学都学过，DNA转录为mRNA，再翻译成蛋白质的大致过程。

在微小RNA（miRNA）被发现之前，人们对基因表达调控的理解仅局限于转录因子与启动子、增强子之间的相互作用。例如，转录因子如NF-κB、p53、Myc和CREB等，会结合到目标基因上游的启动子区域，从而激活基因转录过程，开启基因表达的第一步。这种机制被认为是调控基因表达的核心方式。

增强子是存在于基因附近或内部的DNA序列，能与特定转录因子结合，形成复合体，从而提升基因转录活性，促进表达效率，不受固定位置限制。

中学

除了促进转录的序列，还有抑制转录的序列，称为抑制子。上个世纪60年代至80年代初，人们构建了基因表达调控的基本框架，这些调控主要发生在转录水平。从基因研究初期，科学家就发现有些基因虽会转录，却不会生成蛋白质，由于不明其功能，曾被视为基因组中的无用片段。研究人员将其命名为非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）。这些基因的存在一度让人困惑，但随着研究深入，它们逐渐展现出重要的生物学作用。早期研究中，科学家尚未对短小的非编码RNA进行分类与命名。然而，随着研究进展，维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆先后发现了lin-4和let-7等分子，这类短小RNA的功能逐渐受到关注。此后，这些非编码RNA被命名为miRNA（微小RNA），其在基因调控中的关键作用得以揭示。miRNA不仅影响生物发育过程，还参与调控细胞增殖、分化及其他重要生物学功能，成为生命科学领域的重要研究对象。这些调控措施是怎样发挥作用的？以lin-4为例，人们首次发现所谓垃圾基因实际上具有异常重要的调控作用。lin-4基因位于秀丽隐杆线虫中，负责编码一种小RNA（miRNA），在基因表达调控中扮演重要角色。由lin-4转录生成的miRNA能够通过与lin-14基因mRNA的3'非翻译区（3' UTR）结合，抑制其翻译过程。lin-14基因编码一种转录因子，在线虫早期发育阶段具有关键功能。这种调控方式对细胞发育至关重要，可以确保基因在正确的时空条件下得以表达，从而维持生物体正常生长和发育所需的精确调控网络。这一机制揭示了基因表达调控的复杂性及其在发育生物学中的重要意义。

这项研究意义重大，因为它发现了一种全新的调控机制：基因转录后会受到短小RNA的调控，这种调控对基因表达的结果产生了深远影响。多种癌症和中枢神经系统疾病的发展与miRNA调控密切相关。这些发现深化了我们对疾病的理解，开拓了新视角。以下通过几个例子进行说明：miR-21在乳腺癌、肺癌和结肠癌中普遍高表达。它通过抑制抑癌基因（如PTEN和PDCD4），推动细胞增殖，抑制细胞凋亡，进而促进肿瘤生长与进展。

miR-34a在肺癌、肝癌和白血病中表达降低。它通过调节p53信号通路与靶基因，抑制细胞生长，诱导凋亡，发挥抗癌功能。miR-155在霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中高表达，通过影响免疫反应与细胞增殖，推动肿瘤细胞生存与发展。let-7家族在细胞增殖与分化中起调控作用。在肺癌、乳腺癌等多种癌症中，let-7表达水平通常下降，使其靶基因Ras和Myc过度表达，进而推动肿瘤的形成与发展。miR-126在卵巢癌和肺癌中发挥抑癌功能，可调控血管生成及细胞迁移，从而抑制肿瘤转移。同时，它还参与了肿瘤微环境的相互作用，对癌症发展产生重要影响。研究发现，阿尔茨海默病患者脑组织中miR-29、miR-125b和miR-146a的表达水平发生显著改变。这些微小RNA可能通过调控与淀粉样蛋白产生及神经炎症相关的靶基因，进而对疾病发展产生影响。

miR-16与miR-135可能参与抑郁症的病理过程。它们主要通过调控神经可塑性及应激反应，对情绪调节产生重要影响，从而在抑郁发病机制中发挥作用。因此，这些高度相关的miRNA为疾病诊断和治疗带来了新的思路。自miRNA被发现后，迅速成为研究的重要工具。研究人员可利用它调控基因的转录后修饰，在发育、分化、转移及耐药等复杂机制中，发挥重要作用，为探索这些过程提供了有效手段。

微小RNA（miRNA）能够调控多个相关基因，因此成为潜在的治疗目标。利用设计出的miRNA模仿物（如miRNA mimics）或抑制物（如antagomirs、siRNA），可以调整靶基因表达，从而改善病理状况。在癌症治疗领域，通过靶向某些过表达的miRNA，可能有效抑制肿瘤细胞增殖与转移，为精准医疗提供新思路。这种方法展现了miRNA在疾病干预中的重要价值。基因治疗领域中，借助合成生物学与递送技术的进步，科学家可将微小RNA（miRNA）的治疗潜力融入基因疗法。这些miRNA既可以来源于自然，也能通过人工设计，甚至借助人工智能生成全新序列。例如，利用病毒载体将特定miRNA导入目标细胞，可以调节或修复与疾病相关的基因表达异常。这种方法在遗传病和部分癌症治疗中展现出巨大潜力，为患者带来新希望。即使癌症发生在同一器官，细胞病理分型相同，但由于相关基因存在差异，治疗方式也可能不同。miRNA的发现为同病异治提供了新方法。通过检测患者miRNA表达谱，医生能够制定更加精准的治疗方案，不仅提升治疗效果，还能有效减少副作用，实现个性化医疗的目标。