2024年诺贝尔生理或医学奖为何授予他们？

人类

2024年，诺贝尔生理或医学奖授予了Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们在microRNA方面的贡献。

2024年诺贝尔生理学或医学奖由维克多·安博斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）共同获得，以表彰他们发现微小RNA（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。维克多·安博斯和加里·鲁夫昆在2008年就荣获拉斯克基础医学奖，2015年还共同获得生命科学突破奖。在今年，这两位科学家凭借发现控制基因活动调节的基本原理而获得诺贝尔奖。这一发现对理解基因的调控机制有着极为关键的意义，微小RNA在其中扮演着不可或缺的角色，他们的研究成果为后续众多相关研究奠定了坚实的基础，在生物医学等诸多领域有着深远的影响。我们染色体所存储的信息就像体内所有细胞的说明书。每个细胞都有相同的染色体，也就包含着一模一样的基因与指令。可肌肉细胞、神经细胞等不同细胞类型，特征差异显著。这差异是怎么来的？原因是基因调控，它让每个细胞只选用相关指令，从而保证每种细胞类型里只有正确的基因处于活跃状态。Victor Ambros和Gary Ruvkun对各类细胞的发育机制颇感兴趣。他们发现了一种名为microRNA的新型微小RNA分子，这种分子在基因调控方面发挥着关键作用。他们开创性的发现，揭示了一种对包括人类在内的多细胞生物极其重要的全新基因调控原理。目前已知人类基因组可编码1000多个microRNA。他们这一惊人发现，展现了基因调控的全新维度，也证明了MicroRNA对生物体的发育和功能有着根本性的重要意义。基本原则：今年诺贝尔奖重点关注细胞内控制基因活性的关键调节机制的发现。遗传信息从DNA经转录流向信使RNA（mRNA），再流向细胞组件以合成蛋白质，在此过程中，mRNA被翻译，从而依据DNA存储的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中叶起，部分最基础的科学发现已解释了这些流程的运作原理。我们的器官与组织包含众多不同的细胞类型，其DNA都储存着相同的遗传信息。但这些不同细胞会表达出独特的蛋白质组合。这是怎么回事？原因就在于基因活性受到精确调控，如此一来，每种特定细胞类型中只有正确的基因组合才处于活跃状态。比如，这让肌肉细胞、肠道细胞和各类神经细胞能够履行各自的特殊职能。并且，基因活动必须持续微调，从而使细胞功能适应我们身体与环境不断变化的状况。要是基因调控出现差错，可能就会引发癌症、糖尿病或者自身免疫等严重疾病。所以，几十年来，了解基因活性的调控一直是一个重要目标。

20世纪60年代的研究发现，特殊的转录因子蛋白能与DNA特定区域结合，通过决定产生何种mRNA来控制遗传信息流动。此后，数千种转录因子被鉴定出来，人们长期认为基因调控的主要原理已明晰。但1993年，当年的诺贝尔奖得主有了意外发现，其描述了基因调控的新层面，而这个新层面在整个进化历程中非常关键且保守。20世纪80年代后期，Victor Ambros和Gary Ruvkun成为Robert Horvitz实验室的博士后研究员，Robert Horvitz于2002年获得诺贝尔奖，当时Sydney Brenner和John Sulston也在该实验室。他们在Horvitz的实验室中研究秀丽隐杆线虫这种仅有1毫米长的小蠕虫。虽然秀丽隐杆线虫体积微小，但它具备很多特殊的细胞类型，像神经细胞和肌肉细胞等，这些细胞类型同样存在于体型更大、构造更复杂的动物体内，所以它是研究多细胞生物组织发育与成熟过程的有效模型。Ambros和Ruvkun对那些控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，这些基因能保证各类细胞在恰当的时间发育。他们研究了lin - 4和lin - 14这两种发生突变的线虫品系，这两种品系在发育时存在遗传程序激活时间的缺陷，获奖者期望找出突变基因并了解其功能。Ambros先前已证实lin - 4基因像是lin - 14基因的负调节因子。但lin - 14基因的活性是怎样被阻断的，这一点还不明确。Ambros和Ruvkun对这些变种以及它们的潜在关系感兴趣，于是开始着手解开这些谜团。

糖尿病

博士后研究工作结束后，Victor Ambros在哈佛大学新设立的实验室里对lin - 4突变体进行了分析。通过遗传图谱定位克隆这个基因，结果有个意想不到的发现：lin - 4基因产生的RNA分子异常短，并且缺少蛋白质翻译密码。那来自lin - 4的这种小RNA分子能抑制lin - 14，它是如何运作的？与此同时，Gary Ruvkun在麻省总医院和哈佛医学院新设立的实验室里，对lin - 14基因的调控展开了研究。与当时已被知晓的基因调控功能有所不同，Ruvkun发现，lin - 4并非是对lin - 14产生mRNA进行调控。这种调控似乎是在基因表达进程的后期发生的，是通过终止蛋白质的合成来实现的。实验还发现了lin - 14 mRNA中的一个片段，这个片段对于lin - 14被lin - 4抑制是不可或缺的。两位获奖者对比了彼此的研究成果，进而有了一项突破性的发现。短lin - 4序列与lin - 14 mRNA关键片段中的互补序列是相匹配的。Ambros和Ruvkun开展了更多的实验，结果表明lin - 4 microRNA通过与lin - 14 mRNA中的互补序列相结合，从而阻断lin - 14蛋白的产生，关闭lin - 14。就这样，一种新的由之前未曾发现的RNA类型microRNA介导的基因调控原理被发现了。相关成果于1993年发表在Cell杂志的两篇文章中。

最初，发表的结果在科学界遭遇了近乎震耳欲聋的沉默。虽然结果很有趣，但这种特殊的基因调控机制被视作秀丽隐杆线虫的特性，可能和人类以及其他更复杂的动物没有关联。2000年，Ruvkun的研究小组发表了他们新发现的由let - 7基因编码的microRNA后，这种观念发生了转变。与lin - 4不同，let - 7基因在整个动物界高度保守。这一发现引发了极大的关注，随后几年间，数百种不同的microRNA被发现。如今，我们已知人类拥有一千多个不同microRNA的基因，并且microRNA的基因调控在多细胞生物中普遍存在。除了绘制新的微小RNA（microRNA）外，若干研究小组的实验还揭示了microRNA的产生机制，以及它被递送到受调控信使核糖核酸（mRNA）中互补靶序列的机制。microRNA结合后会抑制蛋白质合成或者使mRNA降解。有意思的是，单个microRNA可调控许多不同基因的表达，反之，单个基因也可被多个microRNA调控，以此协调和微调整个基因网络。

在植物和动物体内，产生功能性微RNA的细胞机制也可用于生成其他小RNA分子，像作为植物抵御病毒感染的方式。2006年的诺贝尔奖得主Andrew Z. Fire和CrAIg C. Mello阐述了RNA干扰现象，即通过向细胞中加入双链RNA来使特定的mRNA分子沉默。Ambros和Ruvkun首次发现的microRNA基因调控有着深远的生理意义，这种调控机制已经存在数亿年之久。它促使生物体不断向更复杂的方向进化。通过基因研究可知，若没有microRNA，细胞和组织便无法正常发育。microRNA调节异常会引发癌症，在人类中也发现了编码microRNA的基因突变，这会导致先天性听力丧失、眼睛和骨骼疾病等病症。若microRNA生成所需的一种蛋白质发生突变，则会引发DICER1综合征，这是一种罕见却严重的综合征，与多种器官和组织的癌症相关。Ambros和Ruvkun于秀丽隐杆线虫中的开创性发现令人意想不到，其揭示了基因调控的新维度，而这对所有复杂生命形式不可或缺。

北京大学刘颖研究员的博士后导师是Gary Ruvkun（详见BioArt报道）。