2024年诺贝尔生理学或医学奖为何颁给他们？

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就在欧洲中部时间2024年10月7日11点30分，也就是北京时间2024年10月7日17点30分的时候，诺贝尔奖委员会宣布，把2024年诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun。这是因为他们发现了microRNA，以及其在转录后基因调控里的作用。有意思的是，诺奖已经连续两年关注RNA相关研究了，2023年授予的是mRNA疫苗技术。2006年，诺贝尔生理学或医学奖花落RNAI领域的研究。诺贝尔奖评选委员会鲜少对同一领域重复颁奖，所以即便Victor Ambros和Gary Ruvkun在microRNA研究领域贡献巨大，他们荣获2008年拉斯克基础医学研究奖、2014年沃尔夫医学奖以及2015年生命科学突破奖，却始终在诺奖期望中处于陪跑境地。现在终于斩获诺奖，恭喜他们！

美国发育生物学家Victor Ambros（1953年12月1日生），现为马萨诸塞大学医学院教授。1975年，他在麻省理工学院（MIT）取得博士学位，导师是诺贝尔奖得主David Baltimore。之后，他留在MIT，在另一位诺贝尔奖得主Robert Horvitz的实验室开展博士后研究。其重要贡献在于首次发现了microRNA。

Gary Ruvkun（1952年3月生）为美国分子生物学家，现任美国麻省总医院、哈佛医学院教授。1973年，他于加州伯克利大学取得学士学位，后在哈佛大学获得博士学位。博士后研究期间，Ruvkun和Ambros都师从麻省理工学院的Robert Horvitz。Ruvkun的重要贡献在于发现了Ambros所发现的微小RNA（microRNA）参与的生物学机制。今年诺贝尔奖授予两位科学家，他们发现了调控基因活性的一项基本原理。我们染色体所存储的信息，就好比是身体所有细胞生长分化的指导手册。每个细胞都包含同样的染色体，也就有着一模一样的基因和指令。不过，像肌肉细胞、神经细胞等不同类型的细胞，特性却大相径庭。这差异是怎么来的？原因就在于基因调控，它能让每个细胞只遵循与其相关的指令，从而保证每种细胞类型中只有正确的基因集处于活跃状态。Victor Ambros和Gary Ruvkun这两位卓越的科学家，始终对一个根本性问题怀有强烈的好奇心：生物体内不同细胞类型是怎样发育而成的？最终，他们揭开了microRNA的神秘面纱，这是一种全新的RNA分子类型，在基因调控里起着不可或缺的作用。他们具有开创性的发现，揭示了一种崭新的基因调控原则。这一原则对包括人类在内的多细胞生物意义非凡。现在我们知道，人类基因组编码着一千多种microRNA，这些microRNA在调控基因表达、细胞分化以及组织发育等方面起着核心作用。microRNA：一种重要的基本调控机制。今年的诺贝尔奖关注的是细胞内控制基因活性的一项重要调控机制的发现。遗传信息由DNA流向信使RNA（mRNA），这一过程叫转录，之后流向细胞的蛋白质制造机制。在那里，mRNA会被翻译，从而依据DNA所存遗传指令制造蛋白质。20世纪中叶起，一些最基本的科学发现已对这些过程的运作原理作出了解释。我们的器官与组织包含多种不同类型的细胞，所有细胞的DNA都储存着一样的遗传信息。但不同细胞会表达出独特的蛋白质组合，从而呈现出各异的特性。这是如何实现的？关键就在于对基因活性进行精准调控，这样在每种特定细胞类型里，只有合适的基因组合才处于活跃状态。这能让肌肉细胞、肠细胞以及不同种类的神经细胞执行各自的专门功能。并且，基因活性必须持续微调，以适应我们身体和环境中不断变化的状况。要是基因调控出现差错，可能就会引发严重疾病，像癌症、糖尿病或者自身免疫病。所以，几十年来，理解基因活性的调控一直是一个重要目标。

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图1展示了遗传信息从DNA传递到mRNA再到蛋白质的过程。我们身体所有细胞都存有相同遗传信息，所以得精确调控基因活性，这样每种特定细胞类型中才只有正确的基因组合处于活跃状态。?诺贝尔生理学或医学委员会。插画Mattias Karlén20世纪60年代就已证实，特定的蛋白质即转录因子能够与DNA特定区域相结合，通过决定mRNA的生成来管控遗传信息的流动。自那时起，数千种转录因子被鉴定出来，人们长久以来都认为基因调控的主要原理已被破解。但1993年时，本年度诺贝尔奖得主发布了意外发现，阐述了基因调控的一个新层面，而这个新层面在整个进化历程中有着极为重要的意义。秀丽隐杆线虫（C.elegans）研究取得重大突破。20世纪80年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun都是Robert Horvitz实验室的博士后研究员。Robert Horvitz在2002年与Sydney Brenner、John Sulston共同获得了诺贝尔奖。在Horvitz的实验室里，他们对一种体长仅1毫米、相对不怎么起眼的秀丽隐杆线虫（C. elegans）展开了研究。虽然秀丽隐杆线虫体积微小，但其具备多种特殊细胞类型，像神经细胞和肌肉细胞等，这些细胞在体型更大、结构更复杂的动物身上也存在，这让它成为研究多细胞生物组织发育和成熟过程的有效模型。Ambros和Ruvkun深入探究了lin - 4和lin - 14这两个特殊的突变株。在发育进程中，这两个突变株的遗传程序激活时间出现了反常情况。这两位科学家致力于找出这些突变基因并探究其功能。Ambros之前的研究显示，lin - 4基因可能是lin - 14基因的负调节因子。不过，lin - 4是怎样阻断lin - 14活性的，这个问题还不明确。Ambros和Ruvkun对这些突变体以及它们潜在的相互作用怀有浓厚兴趣，于是开始着手解开这些生物学谜团。他们的研究不但增进了人们对基因调控机制的认识，还为日后的医学研究开拓了新的方向。

图2：（A）秀丽隐杆线虫（C. elegans）常被用作研究不同细胞类型生理过程的模型。（B）安布罗斯（Ambros）和鲁夫昆（Ruvkun）对lin - 4和lin - 14突变体进行了研究。安布罗斯已证实lin - 4似乎是lin - 14的负调控因子。（C）安布罗斯发现lin - 4基因编码一种微小RNA（microRNA），这种microRNA不编码蛋白质。鲁夫昆克隆了lin - 14基因，两位科学家察觉到lin - 4微小RNA序列与lin - 14信使RNA（mRNA）中的互补序列相匹配。?诺贝尔生理学或医学委员会，插画马特亚斯·卡伦（Mattias Karlén）博士后研究结束后，Victor Ambros在哈佛大学新设立的实验室里，深入剖析C. elegans的lin - 4突变体。他精准定位基因，成功克隆该基因，还发现了一个令人诧异的情况：lin - 4基因生成一种极短的RNA分子，这个分子不编码蛋白质。这一成果推翻了以往的认知，意味着这种microRNA其实是抑制lin - 14的关键要素。同一时期，Gary Ruvkun在马萨诸塞州总医院以及哈佛医学院的实验室中，对lin - 14基因的调控机制展开了研究。他发觉，lin - 4的调控方式不同于当时已知的基因调控模式，它并非抑制lin - 14 mRNA的生成，而是在基因表达的后期，通过抑制蛋白质合成来进行调控。实验还进一步发现了lin - 14 mRNA里的一个关键片段，这个片段对lin - 14 mRNA被lin - 4抑制起着极为关键的作用。两位科学家彼此对照各自的发现后，得出了一个极具革命性的结论：lin - 4 microRNA与它mRNA中的互补序列相结合，从而关闭lin - 14基因，阻碍lin - 14蛋白的合成。这一发现让一种全新的基因调控原则，也就是microRNA介导的调控机制得以呈现。1993年，该成果在细胞杂志发表，受到科学界的广泛关注。不过，这些初期的发现一开始并没有得到科学界的重视。虽然结果很是吸人眼球，但这种全新的基因调控机制被视作可能仅仅是秀丽隐杆线虫（C. elegans）的特殊情况，和人类以及其他复杂动物没多大关系。一直到2000年，Ruvkun的研究小组发现了另一种微小核糖核酸（microRNA），也就是由let - 7基因编码的microRNA时，这种看法才出现转变。和lin - 4不一样，let - 7基因在动物界里高度保守，这一发现引发了科学界的极大兴趣，在接下来的数年里，数百种不同的microRNA被鉴定出来。现在，我们知道人类体内有一千多个不同的microRNA基因，microRNA的基因调控在多细胞生物里是普遍存在的。Ruvkun成功克隆出let - 7，这是第二个编码微RNA（microRNA）的基因。它在进化中具有保守性，这意味着微RNA调控在多细胞生物里是普遍存在的。此外，多个研究小组的实验阐明了microRNA的产生机制，以及它被运送到mRNA中互补目标序列（以发挥调节作用）的方式。microRNA结合后会抑制蛋白质合成或者使mRNA降解。需要注意的是，一个microRNA可调节多个不同基因的表达，一个基因也可能受多个microRNA调控，进而协调和微调整个基因网络。细胞机器在动植物中不仅用于生产功能性microRNA，也用于生产其他小RNA分子，比如将其作为保护植物免受病毒感染的手段。2006年诺贝尔奖得主Andrew Z. Fire和CrAIg C. Mello阐述了RNA干扰现象，该现象是指往细胞中添加双链RNA可使特定的mRNA分子失活。这些发现既让我们对基因调控有了新视角，又为今后医学研究与治疗带来新的可能。microRNA有着重要的生理意义。Ambros和Ruvkun最先发现的microRNA基因调控机制已运行数亿年之久，这一机制促使生物体向更复杂的方向不断进化。遗传学研究表明，缺少microRNA，细胞和组织便无法正常发育。microRNA调控异常可能引发癌症，编码microRNA的基因中存在的突变会使人类患上先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等病症。生产microRNA所需的一种蛋白质发生突变会导致DICER1综合征，该综合征虽然罕见但很严重，与多种器官和组织的癌症有关。

图3中，Ambros和Ruvkun在秀丽隐杆线虫（C. elegans）里有开创性发现，这一发现很意外，它展现了基因调控的新维度，而这对所有复杂生命形式都非常关键。?诺贝尔生理学或医学委员会，插画Mattias KarlénMicroRNA于基因调控、细胞分化和组织发育等有着不可或缺的作用，其异常调控还与多种疾病有关。最初的研究成果发表时未受科学界重视，不过后续研究证实了这一发现意义深远。从被忽视到被认可，多年陪跑后，如今站在领奖台上的他们当之无愧。编译：顾舒晨、汪汪。来源：诺贝尔奖官网。