全球首款CRISPR基因编辑疗法上市的里程碑意义

人类

这新闻在国内鲜有报道。很多人或许没察觉到，人类首次能够花钱编辑自己的基因了。下面具体讲讲（想快速了解的话，只看图和图中小字就行）。 --地中海贫血、镰刀贫血症发病原因是什么？Casgevy这种基因编辑药物用于治疗地中海贫血和镰刀贫血症，这两种病都是血红蛋白HbB有问题而影响供氧。红细胞里有重要的血红蛋白HbB，它负责运输氧气，就像装着氧气的快递箱，将氧气送往各个器官。镰刀型贫血是HbB突变后结构改变，产生聚集性血红蛋白，使红细胞成镰刀状，易堵塞血管。地中海贫血是HbB蛋白表达降低甚至缺失，HbA过多并沉积于红细胞膜，红细胞运输氧气功能也会下降。

总的来讲，地贫和镰贫都是血红蛋白HbB有问题，运氧能力降低，易使器官缺氧坏死。常用疾病的治疗手段简单粗暴，即输血，频繁输且终身输血。那可不可以不输血？也能移植他人正常的造血干细胞，不过移植他人细胞得配型合适，这就要看运气了。于是还有一种思路，将正常的HbB补充进自己的造血干细胞，移植修正后的自体造血干细胞。 --HbB出问题了，HbF来补缺。HbA与突变HbB无法配对就不能良好运输氧气，让它们配对是不是就可以了？以前真有这么一种药，它把HbA(T87Q)补入造血干细胞，使突变的HbB和HbA(T87Q)得以配对，然后将造血干细胞回输，这样就能分化出正常红细胞来运输氧气，这药就是Bluebird公司的Zynteglo。HbA(T87Q)也能够减少镰刀贫血症患者血红蛋白多聚成长链的问题，所以对镰刀型贫血症有疗效。2023年12月8日，与Zynteglo思路相近的Lyfgenia获批上市，可用于镰贫治疗。

不过Zynteglo/Lyfgenia存在问题，其借助慢病毒载体在基因组随机插入基因，插入位点无法控制，有致癌隐患。此前在Zynteglo的临床中出现过两例患者情况，一名患者出现MDS（骨髓细胞异常增生），另一名出现AML（急性髓系白血病）。尽管最终证实均与慢病毒基因组随机插入无关，但慢病毒介导的基因组随机插入仍存在一定风险。 -病毒随机插入基因有风险，可考虑调控更精准的基因编辑技术。基因编辑能定点插入正常基因，但效率低，得转变思路。于是将思路转向另一个血红蛋白HbF。胎儿时期，运输氧气的血红蛋白是HbF（即Fetal，胎儿）。而成年后，由于Bcl11a因子关闭HbF基因，成年人便不再有HbF。若能在红系细胞中特异性降低Bcl11a，不就可重启成年人已关闭的HbF，让其代替HbB发挥作用吗？

地中海贫血

于是便产生了基因编辑的思路。从病人身上取出造血干细胞，将基因编辑蛋白Cas9转入其中，删除Bcl11a上一个红系细胞特异表达的增强子元件，进而在红细胞内关闭Bcl11a。Bcl11a关闭后，胎儿血红蛋白HbF得以释放，从而可正常运输氧气。这种基因改造后的造血干细胞输回病人体内，可不断产生运输氧气的红细胞，让病人无需再输血，一劳永逸。

--3. 药物开发方面：上面这项基因编辑服务由Vertex和CRISPR Therapeutics两家公司合作开发。创新药开发极难，生产方面从无到有的过程最为艰难。造血干细胞培养、Cas9蛋白与sgRNA生产（基因编辑工具）、将基因编辑工具导入造血干细胞、检测基因编辑是否脱靶、有无染色体异常，以及造血干细胞体外扩增等，皆需稳定的流程。临床也存在不少安全风险，像回输造血干细胞之前，要用化疗来清髓，将原有的造血干细胞清理得更干净些，给新的住户腾出地方，这与普通移植类似。清髓会使身体受到损害，清髓所用的白消安还会影响生殖干细胞（像精原干细胞），从而造成不孕不育。清髓后较长时间免疫往往缺乏，易感染，这些问题都要密切留意。 --4. Casgevy在临床试验中取得成功。临床试验是检验一切的最终标准。临床中，患者回输经编辑的自身造血干细胞，重新激活的HbF蛋白取代突变HbB运输氧气，病人12个月内不太需输血，已达临床终点。此药有效果。

需要注意的是，依据CTX - 001已发表的1期临床数据，不同病人产生的HbF量有起伏，目前这种基因编辑策略还无法精准调控HbF基因的表达。

--5. 有一些后续需关注的问题：定价220万美元，会有谁使用？认真去看就会发现，Casgevy疗法核心为造血干细胞移植，这也是地贫、镰贫的传统治疗方式之一。传统造血干细胞移植用他人细胞，要配型；Casgevy则采用自身造血干细胞并加以改造。国内传统异体造血干细胞移植需50 - 60万人民币，美国为29万美元，而Casgevy定价将达220万美元。定价差距达7倍，若病人配型成功能解决问题，是否愿接受基因编辑的自体造血干细胞移植是个问题。 -2）是否有基因编辑脱靶风险，会不会引发癌症？Bluebird通过病毒载体改造造血干细胞基因组，治疗地贫、镰贫，还宣称自身是安全的。然后就发现有接受治疗的病人患了血液癌，每出现一例这样的病人，这种药就要停止使用并接受调查（尽管最终查明与Zynteglo无关）。这种反复关停会影响药物的产销。同样，Casgevy是否会导致基因编辑脱靶或染色体易位，这也是需要关注的问题。CRISPRtx与Vertex进行了诸多脱靶相关测序研究以证实基因编辑的安全性，不过在后续15年里，是否会有血液癌风险仍需持续关注。 -移植时，需注意对感染风险加以控制。造血干细胞移植益处颇多，不过移植存在风险。清髓后会有较长时间人体免疫力极低，一旦感染很可能危及生命。中国地贫镰贫患者日后若有机会接受类似疗法移植，务必重视医院病房条件，尽量降低感染风险。 -药效与病人状态存在关联。身体状态或许会极大影响其临床疗效。国外患者因医保体系较好，输血稳定，前期身体状态佳，采集造血干细胞与清髓后的身体状态都更为理想。国内病人此前大多未定期输血，做这种疗法时，效果或许比国外稍差。 --再说个题外话。全球首个基因编辑药物已上市，这使花钱改造自身基因对人类成为可能。在人类历史上，这无疑是浓墨重彩的一笔。然而这新闻在国内没什么动静，感觉还不如李佳琦79元眉笔受关注，时代进步的动静？